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2022年10月 | 失败临床研究TOP10

树叶 医药魔方Med 2023-01-24
收录于合集 #失败临床研究 34个
10月，GSK放弃了GM-CSF单抗otilimab的临床开发，决定不再递交上市申请；IL-2激动剂在偏向性药物失利后又遭挫折，赛诺菲终止非α偏向性IL-2候选药物SAR444245部分临床研究；VS-6766联合FAK抑制剂defactinib在KRAS G12V突变非小细胞肺癌中未达预定义标准，新冠药物也在真实中面临两难境地。此外，Tricida因唯一临床药物的研究失利，直接导致市值蒸发95%，Relmada、NGM Bio和Immunic也未能幸免，因临床研究失败股价跌幅均超过70%。在此，为大家筛选其中10项，以供参考。
1. Veverimer治疗慢性肾病的III期研究
10月24日，Tricida公布了III期VALOR-CKD临床试验的关键结果，该研究旨在评估veverimer在代谢性酸中毒和慢性肾病（CKD）患者中减缓CKD进展的能力。结果显示，VALOR-CKD 试验未达到其主要终点，在26.7个月的中位治疗持续时间内，veverimer组149例受试者和安慰剂组148例受试者发生了DD40（肾小球滤过率降低≥40%）主要终点事件，风险比为0.99[95%CI，0.78，1.24；(p=0.898)]。
Veverimer是Tricida唯一的产品管线，受研究失利的消息影响，Tricida股价当日跌幅超过94%，并连续多日持续走低。
Veverimer是一种新型、非吸收聚合物，以混悬溶液形式口服给药，旨在结合胃肠道中的盐酸，并通过粪便排泄从体内清除，从而减少患者体内酸的总量。另外，veverimer专门被设计用于高选择性地结合和去除盐酸而不运输钠或其他离子，因此可能成为慢性肾病和常见合并症（如高血压、心血管疾病、心力衰竭或水肿）患者长期治疗代谢性酸中毒的潜在疗法。
5月份，Tricida曾宣布出于行政原因，将提前停止VALOR-CKD研究，以便在报告顶线结果后仍可保持运营六个月。随着主要终点的失败，预先指定的分层分析也不允许对次要终点进行统计测试。Tricida首席执行官兼总裁Gerrit Klaerner博士表示，由于安慰剂组的血清碳酸氢盐值高于预期值，无法对未治疗的酸中毒人群与veverimer治疗人群进行比较，也就无法评估 veverimer减缓CKD进展的能力。而代谢性酸中毒和慢性肾病又是veverimer目前主要开展的临床适应症，因此， veverimer大概率已经回天无力，而tricida命运如何也尚未可知。
2. Otilimab治疗类风湿性关节炎的III期研究
10月27日，GSK宣布GM-CSF单抗otilimab用于中度至重度类风湿性关节炎（RA）的III期ContRAst-3研究失败，未达主要终点，决定不再递交上市申请并终止开发。Otilimab（GSK3196165）是一种全人源单克隆抗体，可抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。GM-CSF作用于巨噬细胞，在多种免疫介导疾病中起核心作用，会导致炎症、关节损伤和疼痛。Otilimab可以阻断GM-CSF与其细胞表面受体的相互作用，中和GM-CSF的生物学功能。
无论是口服制剂还是生物用药，类风湿性关节炎都有了更多的治疗选择。因此，otilimab针对甲氨蝶呤和常规合成或生物制剂的抗风湿药物（DMARDs）反应不足的患者开展了ContRAst-1和ContRAst-2研究，而ContRAst-3则是针对DMARD（类风湿性关节炎药物）和/或JAK抑制剂反应不足的患者。
尽管ContRAst-1和ContRAst-2两项研究达到了主要终点，但第三项试验ContRAst-3结果却以失败告终。在对DMARD（类风湿性关节炎药物）和/或JAK抑制剂反应不足的患者中，与安慰剂相比，第12周的ACR20（美国风湿学会20%缓解率）没有统计学意义。
GSK表示，虽然前两项试验达到了主要终点，但疗效有限，可能不会改变患者群体的治疗选择。ContRAst研究的疗效和安全性数据评估正在进行中，而目前所证明的有限疗效也不支持将otilimab作为潜在的RA疗法。
同期，单次静脉注射otilimab联合标准疗法治疗患有严重COVID-19、呼吸衰竭和全身炎症的随机、多中心安慰剂对照的双盲II期研究的失利结果也同步发表。71%的otilimab治疗患者在第28天存活且无呼吸衰竭，而接受安慰剂的患者为67%，模型调整后显示差异无统计学意义（95% CI -0.8, 11.4；p=0.09）。根据目前的数据分析，葛兰素史克表示不会在RA中推进 otilimab 的开发，也不期望在其他适应症上取得进展。
3. VS-6766治疗KRAS G12V突变肺癌的II期研究
10月4日，Verastem Oncology宣布其VS-6766联合FAK抑制剂defactinib治疗的KRAS G12V突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者 (n=19) 的RAMP 202 临床研究A部分数据的分析结果，经独立审查委员会确认的总体缓解率 (ORR) 为11% (2/19)，疾病控制率为37%。非G12V KRAS突变的ORR为 5%（2/37，1例经独立审查确认，1例未经独立审查），疾病控制率为54%，未达到在RAMP 202试验中继续进行的预定义标准。受此消息影响，Verastem股价收盘下跌 35%。
VS-6766是一种小分子RAF/MEK抑制剂，可诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF的非活性复合物。与其他MEK抑制剂相比，VS-6766能够阻断MEK激酶活性和RAF磷酸化MEK的能力，最大限度地抑制RAS通路，产生更完整和持久的抗肿瘤反应。
Verastem针对VS-6766与FAK抑制剂defactinib联合治疗规划了庞大的临床开发计划，命名为RAMP (Raf And Mek Program)，包括在复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）中的RAMP 201研究、针对KRAS G12V和其他KRAS以及BRAF突变NSCLC的RAMP 202研究和胰腺癌中的RAMP 205研究，以及VS-6766分别联合KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC的RAMP 203和RAMP 204研究等。
2021年5月，FDA曾授予VS-6766+defactinib治疗复发低级别浆液性卵巢癌的突破性疗法资格。虽然VS-6766和defactinib的组合疗法不符合在RAMP 202试验中继续进行的预定义标准，但Verastem仍然对 VS-6766 在NSCLC中的其他组合持乐观态度。
4. SAR444245治疗多种恶性肿瘤的II期研究
10月28日，赛诺菲在第三季度报告中宣布，将放弃其非α偏向性IL-2候选药物SAR444245，理由是在早期阶段收集的数据缺乏疗效。赛诺菲报告称，由于早期发现数据“低于预期”，目前用于II 期试验的 3 周剂量计划将停止。
2019年，赛诺菲以25亿美元收购总部位于圣地亚哥的Synthorx，获得SAR444245（THOR-707）权益。SAR444245是采用聚乙二醇化的一种工程形式的IL-2候选药物，对CD8+T细胞和自然杀伤细胞具有特异性和选择性。插入特定位点的新氨基酸可防止药物与 CD25 α-submit 结合，同时仍允许药物与β/γ IL-2受体结合。
经clinicaltrials平台检索，SAR444245目前共有7项II期阶段的临床研究，且多涉及“every 3 weeks”或“each 21-day treatment cycle”，包括与帕博利珠单抗联合治疗胃肠道肿瘤的II期研究（NCT05104567）和肺癌或间皮瘤II期研究（NCT04914897）、与西米普利单抗联合开展的各种晚期皮肤癌临床研究（NCT04913220）等。
当然，赛诺菲也表示将重开新的临床研究计划。不过，赛诺菲并不是对IL-2候选药物按下暂停键的公司，Nektar Therapeutics和Bristol Myers Squibb的IL-2候选药物 bempegaldesleukin 在其第一次 III 期试验已经败北。同时，赛诺菲也将停止针对特应性皮炎的SAR443726和针对炎症适应症的 SAR443999的开发计划。
2022年8月，赛诺菲和信达生物宣布合作，将共同探索SAR444245多个癌种在中国的开发，并由信达生物主导临床开发。赛诺菲将继续作为药品上市许可持有人（MAH）并负责SAR444245的商业化。信达生物将有权获得累计最高达6000万欧元的潜在里程碑付款，以及该产品在中国获批上市后基于净销售额的特许权使用费。
5. REL-1017治疗重度抑郁症的III期研究
10月13日，Relmada Therapeutics宣布，其用于治疗重度抑郁症（MDD）的REL-1017在III期研究中未能达到抑郁症症状评分改善的主要终点。受此消息影响，Relmada当日股价大跌近80%。
REL-1017（右美沙酮）是一种新型NMDA受体通道阻滞剂，可优先靶向GluN1-GluN2D超活性通道，同时避免抑制其它具有正常生理功能的通道。该试验（RELIANCE-III）共纳入232例患者，旨在评估REL-1017单药治疗MDD患者的有效性和安全性。试验的主要终点是蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS10）评分的变化。结果显示，在治疗第28天，REL-1017组患者的MADRS10评分改善（-14.8分）相比安慰剂组（-13.9分）无统计学意义。Relmada表示，在本研究中，安慰剂组的反应高于预期，并且在某些研究中心观察到了矛盾的结果，即安慰剂的效果显著优于REL-1017。
REL-1017也是Relmada唯一进入临床开发的候选药物，除RELIANCE-III外，Relmada还有两项针对MDD的III期研究（RELIANCE-I和RELIANCE-II）正在进行中。此外，Relmada还计划开展一项REL-1017的长期安全性研究，将招募参加RELIANCE三项研究的受试者以及新的受试者。
6. CNM-Au8治疗肌萎缩侧索硬化症的II/III期研究
10月3日，Clene Inc及其全资子公司Clene Nanomedicine宣布其用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的CNM-Au8在II/III期Healey ALS试验结果，显示根据24周的ALS功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 评分变化斜率的主要终点未达到；同时，也未达到功能和生存联合评估 (CAFS) 和慢肺活量 (SVC) 的次要终点。受此消息影响，股价收盘下跌 28%。
CNM-Au8是一种具有催化活性的纳米金治疗剂，能够驱动大脑中关键细胞的能量产生，通过增加神经元和神经胶质细胞对疾病相关应激的恢复能力，实现神经保护和髓鞘再生。CNM-Au8正在开发用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病 (PD) 和多发性硬化症 (MS) 等疾病。
2021年11月，Clene也曾公布CNM-Au8在早期肌萎缩侧索硬化症患者的Ⅱ期研究（RESCUE-ALS）中未达到第36周运动单位指数（MUNIX）和用力肺活量（FVC）的主要和次要终点。不过，Clene仍然认为CNM-Au8对肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的患者具有生存益处，将继续推进CNM-Au8临床项目，以达到 FDA 批准的最终目标。
Clene的首席医疗官FAAN医学博士Robert Glanzman对此表示：“我们很高兴看到已经患有ALS长达三年的广大人群的生存获益。CNM-Au8促进能量代谢和效率的机制可能不会反映在仅治疗24周后ALSFRS-R变化的斜率中。这些Healey ALS平台试验结果支持推进“CNM-Au8 30毫克剂量，而CNM-Au8 60 mg剂量未显示出生存益处。我们期待在第二阶段会议结束时与美国监管机构讨论我们在 ALS 中的 CNM-Au8 开发计划。”
7. 新型冠状病毒感染领域的多项研究
10月6日，默沙东公布了两项口服小分子RdRp抑制剂莫努匹韦（LAGEVRIO，molnupiravir）用于新型冠状病毒感染治疗的真实世界证据。一项是由英国牛津大学在广泛接种疫苗的成年人中进行的PANORAMIC研究，该研究是在SARS-CoV-2变异主要为Omicron毒株时期开展，大多数年龄小于65岁；第二项是由以色列的研究人员对大多数患有潜在慢性健康状况的老年人进行的Clalit研究，潜在健康状况使他们容易患上严重的COVID-19 疾病，当时Omicron也是最主要的菌株。结果显示，PANORAMIC研究未达到随机分组后28天内住院和死亡人数减少的主要终点；Clalit研究中，LAGEVRIO降低了因 COVID-19感染的65岁及以上患者的住院率和死亡率，但在40-64岁的人群中没有发现任何益处的证据。
除了莫努匹韦的真实世界数据外，日本富士在10月14日也宣布，决定停止开发其抗流感药物法匹拉韦片（Avigan）治疗新型冠状病毒肺炎的研究。Avigan于2014年获日本厚生劳动省批准上市，作为抗流感药物。Avigan通过选择性地抑制流感病毒复制所需的RNA聚合酶，来阻止流感病毒的增殖。正是这种作用机制，富士预估Avigan可能对新型冠状病毒具有抗病毒作用，两者属于相同类型的单链RNA病毒。
此外，在新冠疫苗的开发上也不断有失利消息传出。10月11日，外媒报道阿斯利康/牛津大学鼻喷新冠疫苗在早期研究中效果不佳。结果显示，该疫苗只在“少数受试者”中引发了抗体应答，而且免疫反应比标准疫苗弱，不足以支持鼻喷新冠疫苗的后续开发。
8. NGM621治疗地图样萎缩病变的II期研究
10月17日，NGM Bio宣布，其抗C3抗体NGM621用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地理萎缩（GA）II期CATALINA试验未达到其在统计学上显著变化率的主要终点。受此消息影响，NGM的股价下跌同样超过70%。
NGM621是一款人源化免疫球蛋白1（IgG1）单克隆抗体，旨在有效结合补体C3并长效抑制其活性。临床前研究显示，NGM621对C3具有高亲和力，且可以实现每8周1次的给药频率。此外，NGM621与聚乙醇化分子不同，不会加剧脉络膜新生血管形成（CNV）。NGM 曾在2015年与默沙东达成NGM621合作开发协议，根据合作条款，默沙东向NGM Bio支付9400万美元的预付款，并将以1.06亿美元的价格购买NGM公司15%的股权，并承诺将提供高达2.5亿美元的资金以支持在初始5年合作期内的所有开发工作。在II期CATALINA概念验证试验之后，默沙东可以一次性选择获得NGM621及其相关化合物的全球独家许可，如果默克不行使 NGM621的一次性选择权，那么NGM Bio将保留 NGM621的全球权利。
CATALINA研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期试验，共纳入320例患者，旨在评估NGM621治疗AMD继发GA患者的疗效和安全性。结果显示，在治疗52周内，接受NGM621治疗每4周1次和每8周1次的患者的GA病变面积的变化率分别降低了6.3%（P=0.435）和6.5%（P=0.422），与安慰剂组相比均无统计学意义的差异。
9. 特那西普治疗干眼症的III期研究
10月10日，和铂医药披露已决定按照独立数据监察委员会（IDMC）的建议，基于观察到的疗效不足趋势，结束其于中国开展的特那西普（HBM9036）临床III期试验，不再入组新受试者，但将继续依照临床试验方案为现有受试者进行随访。
特那西普（HBM9036）是一款由HanAll公司开发的针对中重度干眼症患者的肿瘤坏死因子（TNF）受体-1片段型药物，分子量仅为19kDa，被开发成滴眼液，用于缓解干眼症状，具有眼部渗透性良好、TNF-α中和活性强、稳定性高、副作用小、使用舒适度高等特点。和铂医药拥有特那西普在中国大陆、台湾、香港和澳门的独家开发和商业化权利。
今年1月，和铂医药披露完成特那西普（HBM9036）临床III期试验首次期中分析。该III期试验原计划计划入组674例受试者，并在试验过程中进行两次期中分析。截至2021年12月28日，共187例受试者完成关键疗效终点评估，根据试验方案进行了首次期中分析，并由独立数据监察委员会对期中数据进行审阅。
彼时研究结果显示，特那西普滴眼液可使患者体征大幅改善，安全性良好且药效迅速。在美国进行的III期试验及在中国进行的II期试验中，该产品在上角膜、中央角膜及下角膜荧光染色检查的总分数（TCSS）均可获得显著改善。
10. KVD824预防遗传性血管性水肿的II期研究
10月4日，KalVista Pharmaceuticals宣布，决定终止口服血浆激肽释放酶抑制剂KVD824用于预防遗传性血管性水肿（HAE）患者发作的II期KOMPLETE研究。这一决定是基于该试验中多例患者出现ALT/AST（谷丙转氨酶/谷草转氨酶）升高的副作用。受此消息影响，KalVista的股价下跌近59%。
KOMPLETE试验共纳入33例HAE患者，被随机分为三个治疗组，每天2次接受300mg、600mg、900mg KVD824治疗（或安慰剂）。在2-12周KVD824治疗期间，有7例患者ALT/AST出现3级或4级升高，且所有治疗组均有升高。
这不是KVD824第一次遭遇挫折。2021年，FDA曾要求该公司提供更多的临床前数据并修改II期研究方案，同时暂停了试验。KalVista首席执行官Andrew Crockett表示，终止KOMPLETE研究将节省资金用于继续进行另外一项口服Factor XIIa抑制剂sebetralstat开展预防HAE发作的III期KONFIDENT试验，数据预计将在2023年下半年公布，并计划2024年提交NDA。
10月，除上述临床研究外，Immunic也宣布了IMU-935预先计划的中期分析失利结果。数据显示，IMU-935在治疗中重度银屑病患者的Ib期临床中，两个治疗组的银屑病面积和严重性指数 (PASI) 减少的平均值在4 周时未能与安慰剂分开，此消息也导致Immunic股价陡然下跌77%。此外，Otonomy用于治疗听力损失的临床药物OTO-413也未能在听力测试中表现出相对于基线的临床意义改善。Salarius Pharmaceuticals同样因为疑似的意外严重不良反应导致患者死亡，暂停了seclidemstat用于治疗尤文肉瘤和 FET 重排肉瘤的I/II期试验，股价收盘也应声下跌45%。
 

参考资料：
[1] https://ir.tricida.com/news-releases/news-release-details/tricida-reports-topline-results-valor-ckd-phase-3-trial[2]https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-provides-update-on-contrast-phase-iii-programme-for-otilimab-in-the-treatment-of-moderate-to-severe-rheumatoid-arthritis/[3]https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-announces-ramp-vs-6766-clinical-trials-and[4] https://www.biospace.com/article/sanofi-drops-program-releases-q3-report/[5] https://www.relmada.com/investors/news/press-releases/detail/269/relmada-therapeutics-announces-top-line-results-from-phase[6] https://invest.clene.com/PressReleases/news-details/2022/Clene-Reports-Topline-Results-Demonstrating-Survival-Signal-for-CNM-Au8-in-Healey-ALS-Platform-Trial/default.aspx[7]https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-new-clinical-and-non-clinical-studies-of-lagevrio-molnupiravir/;https://www.fujifilm.com/jp/en/news/hq/8698;https://mp.weixin.qq.com/s/dmYxbFpG6Il3AEQjluoapA[8] https://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-announces-topline-results-catalina-phase-2-trial-ngm621[9] https://www.harbourbiomed.cn/upload/202210/1665363661060118238.pdf?downfile=pdf[10]https://ir.kalvista.com/news-releases/news-release-details/kalvista-pharmaceuticals-announces-termination-kvd824-phase-2

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