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2022 ESMO | 现场点评：戈沙妥珠单抗在HER2低表达中“扳回一局”？下结论为时尚早

医药魔方 医药魔方Med 2023-01-24



当地时间2022年9月10日，ESMO会议上公布了III期TROPiCS-02研究的事后亚组分析结果，提示无论HER2表达情况如何，戈沙妥珠单抗（SG）或可成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的有效治疗选择。随后，来自达纳·法伯癌症研究所的Shom Goel教授对该研究进行了现场点评。


根据TROPiCS-02研究结果，相比医生选择治疗（TPC），接受SG可以显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS和OS。但是，我们现在主要讨论HER2 IHC，这是一种帮助区分HER2 0以及HER2低表达的检测评估方法。

在TROPiCS-02研究中，超过90%的患者IHC结果可分析，超过50%的患者被分到HER2低表达组，也就是和DESTINY-Breast04研究相对应的人群。而对于HER2 0的这部分患者，目前没有随机化研究来比较ADC和TPC之间的差异。


在看TROPiCS-02研究的这个事后分析时，需要注意这样几点：首先，它不是一个预先指定的分析（pre-specified analysis）；第二，其HER2评估并非由中央实验室完成，而是来自当地检测结果；第三，众所周知，IHC评估结果在不同病理学家之间的一致性并不理想。


带着这些关键点，我们回到该研究，SG在HER2低表达以及HER2 0亚组中均显示出抗肿瘤活性。ORR方面，两组TPC的ORR结果相近，但是HER2低表达-SG组的ORR较HER2 0-SG组几乎翻倍。能否这样理解，与HER2低表达者相比，SG在HER2 0患者中的疗效较差？尚没有明确的答案。


带着这个疑问，来看一下METABRIC研究中一个队列分析结果，纳入HR+/HER2-的病例。我们看到ERBB2（HER2）基因表达水平与TACSTD2基因（注：Trop2是由TACSTD2基因编码表达的蛋白）表达水平之间有虽然较弱、但具有统计学意义的相关性。从理论上来说，肿瘤如果有低水平的HER2蛋白表达，也可能会有低水平的TROP2蛋白表达。但是，基因表达能否对应蛋白表达？蛋白表达能否对应药物疗效？蛋白表达和IHC结果之间有怎样相关性？都不知道！


所以在这里冒昧的说，随着越来越多的ADC进入市场，它们针对不同的靶向目标人群，我们不得不更加谨慎小心，例如使用生物学基础不是那么完善的评估工具去对乳腺癌进行分类或再分类。TROPiCS-02研究和DESTINY-Breast04研究，它们两者之间真的很难比较，例如在TROPiCS-02研究中，既往接受过多线治疗的患者比例更高。


目前我们能做的，就是利用好现有的数据，一方面，针对HR+/HER2低表达的乳腺癌患者，DESTINY-Breast04研究已经证实了OS获益，在接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂以及至少一线化疗后，可考虑使用T-DXd，同时我们尚不清楚，如果在T-DXd之后使用SG的抗肿瘤活性如何。另一方面，针对HR+/HER2 0的患者，TROPiCS-02研究显示出一定程度（small）的获益，T-DXd目前没有相关数据，期待DESTINY-Breast06研究结果，也期待DAISY研究或可给我们更多信息参考。


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