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2022年8月 | 失败临床研究TOP10

树叶 医药魔方Med 2023-01-24
收录于合集 #失败临床研究 34个


基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2022年08月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达主要终点的临床研究。

8月，MNC纷纷坠入失败“泥沼”，阿斯利康、默沙东、赛诺菲、诺华、辉瑞等公司接连宣布失利结果，NKG2A抗体、“可乐”组合、口服SERD、4-1BB/HER抗体、CDK2/4/6抑制剂等明星和受关注药物皆位列其中。在此，共为大家筛选其中10项，以供参考。

1. Monalizumab联合西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌的III期研究

8月1日，Innate Pharma宣布，由阿斯利康赞助的monalizumab联合西妥昔单抗 vs 西妥昔单抗在既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(R/M SCCHN)患者中进行的III期INTERLINK-1研究在计划的无效中期分析没有达到预先设定的疗效阈值。基于这一结果和独立数据监测委员会的建议，阿斯利康已通知Innate停止该研究。

来源：Innate Pharma网站

NKG2A是HLA-E的抑制性检查点受体，通过表达HLA-E，癌细胞可以保护自己免受NKG2A+免疫细胞的杀伤。Monalizumab是一种潜在靶向NK和T细胞表面表达的NKG2A受体的免疫检查点抑制剂，可防止表达HLA-E的肿瘤细胞抑制CD8+T细胞和NK细胞通过同时作用于先天免疫和适应性免疫，可以重建由NK和T细胞介导的广泛抗肿瘤反应。

来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2019) 7:263

2018年10月，阿斯利康根据2015年启动的共同开发和商业化协议行使了选择权，获得了monalizumab的全部肿瘤学权利。根据协议条款，阿斯利康需向Innate Pharma支付高达12.75亿美元的潜在现金，包括在III期PACIFIC-9 临床研究中为第一位患者给药所触发的5000万美元付款，Innate Pharma迄今已收到4.5亿美元。

阿斯利康对Monalizumab的持续开发重点是研究monalizumab在不同恶性肿瘤中的各种联合策略，包括在早期肺癌中的III期（PACIFIC-9）研究，该研究主要评估度伐利尤单抗或oleclumab (CD73)与 Monalizumab联合治疗基于铂类同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌患者(NSCLC) 成人患者，以及NSCLC新辅助早期环境中的II期NeoCOAST-2研究。

2. 帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝细胞癌的III期研究

8月3日，默沙东/卫材宣布帕博利珠单抗(Keytruda)联用仑伐替尼 (Lenvima)一线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的III期LEAP-002研究未达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点。结果显示，与单独使用仑伐替尼治疗相比，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗患者的OS和PFS显示了改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义，该研究详细数据将在2022 ESMO会议上公布(LBA34)。


LEAP-002是一项多中心、随机、双盲III期临床试验（NCT03713593），研究的优效性假设是优于仑伐替尼单药，主要终点为PFS和OS。该研究招募了794名患者，按1:1随机分组，接受帕博利珠单抗（每3周静注200 mg）联用仑伐替尼（体重≥60 kg，每天口服12 mg; 体重<60 kg, 每天口服8 mg）或仑伐替尼（体重≥60 kg，每天口服12 mg; 体重<60 kg, 每天口服8 mg）加盐水安慰剂（每3周静注1次）。

肝细胞癌领域自索拉非尼2007年获批一线治疗后，10余年间突破较少，直到仑伐替尼、阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似药（达攸同）、多纳非尼等药物和疗法的相继问世，索拉非尼的统治地位才宣告结束。帕博利珠单抗联合仑伐替尼此前披露的临床数据，确实显示了优于仑伐替尼的优势，遗憾的是未达到显著统计学差异。不过，对于可乐组合的失败，也有不同的解读，包括数据统计、临床设计以及经济学、药物耐受性等诸多方面。相信，2022 ESMO会议上，可乐组合的临床意义也将再次明晰。

此外，8月份帕博利珠单抗除了LEAP-002的研究未达主要终点外，联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的III期KEYNOTE-921研究也没有在总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)上显示优势结局。

3. Amcenestrant联合哌柏西利治疗乳腺癌的III期研究

8月17日，赛诺菲宣布，amcenestrant联合哌柏西利治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点。根据数据监测委员会 (IDMC)建议，赛诺菲将结束AMEERA-5的研究，并终止所有其他amcenestrant相关的研究，包括在早期乳腺癌 (AMEERA-6) 中的研究。


Amcenestrant是一款在研靶向ER的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），可与乳腺癌细胞中的ER结合，并诱导其降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。AMEERA-5采取随机、双盲的研究设计，旨在评估amcenestrant联合CDK4/6抑制剂哌柏西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的疗效和安全性。该试验共纳入1068例既往未接受过任何晚期疾病全身抗癌治疗的患者，按1:1随机分组，接受amcenestrant或来曲唑联合哌柏西利治疗。


除AMEERA-5研究外，今年3月amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究也以失败告终。4月，罗氏giredestrant治疗乳腺癌的II期研究（Acelera）也以失利结束。反倒是，Radius Health/Menarini联合开发的elacestrant以临床上的微弱优势，在速度上反超了罗氏和赛诺菲，率先提交了口服SERD的上市申请。不过，口服SERD能够走多远、路有多宽目前尚未明朗。

4. 卡那奴单抗辅助治疗NSCLC的III期研究

8月15日，诺华宣布，白介素-1β (IL-1β)抑制剂canakinumab (卡那奴单抗，ACZ885)辅助治疗II-IIIA和IIIB期完全切除的非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的III期CANOPY-A研究没有达到无病生存期(DFS)的主要终点。


卡那奴单抗是一种全人源单克隆抗体，可与人白介素-1β高亲和力地选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性。目前，卡那奴单抗主要用于家族性冷荨麻疹、幼年特发性关节炎等以皮疹、发热为症状的疾病领域。不过，初步证据也表明，卡那奴单抗通过抑制IL-1β能够抑制促肿瘤炎症反应，从而增强抗肿瘤免疫反应、减少肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭性。

卡那奴单抗作用机制（来源：https://www.creativebiolabs.net/）


然而，卡那奴单抗在癌症领域的探索并不顺利。2021年3月，卡那奴单抗联合多西他赛用于既往接受过PD1/PDL1抑制剂和铂类化疗的成人NSCLC患者的III期临床（CANOPY-2）未达到改善OS的主要终点；10月，卡那奴单抗联合帕博利珠单抗加铂类双药化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的III期临床研究（CANOPY-1）同样未达到改善总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的主要终点。卡那奴单抗向肿瘤领域拓展，也主要起源于针对心血管疾病的III期CANTOS试验，诺华发现肺癌死亡率随着卡那奴单抗剂量增加而显著降低。基于这些发现，诺华启动了三项大规模、随机的III期临床试验和一项II期临床试验，以研究卡那奴单抗作为NSCLC的潜在治疗选择。不过，随着这3项III期临床研究的失败，目前该项目仅有一项II期临床研究（CANOPY-N）正在推进中，旨在评估卡那奴单抗单药或与Keytruda联合术前新辅助治疗可切除NSCLC患者的安全性和有效性。

除了卡那奴单抗，诺华本月也因为在branaplam的IIb期临床研究出现了可能的副作用，暂停了该药物用于治疗亨廷顿病（HD）的临床研究。Branaplam是一种口服mRNA剪接调节剂，在亨廷顿氏病中获得FDA快速通道指定。

Branaplam最初设计用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。2016年，该公司一度暂停了branaplam的临床招募，在修改了试验设计并提高了剂量水平后，诺华于2017年在欧洲恢复了该研究。


2021年，诺华出于branaplam对SMA的疗效不佳最终完全放弃了SMA的探索，也让亨廷顿氏病成为branaplam目前唯一活跃的临床研究。而罗氏则在2020年上市了首款治疗SMA的小分子SMN2剪接调节剂利司扑兰。

5. PF-07265803治疗扩张型心肌病的III期研究

8月3日，辉瑞宣布，通过对PF-07265803治疗LMNA扩张型心肌病（DCM）全球III期临床（REALM-DCM）的中期结果分析发现，该试验在完成后不太可能达到主要研究终点。因此，辉瑞决定停止PF-07265803的III期临床，并放弃其进一步开发。


PF-07265803（ARRY-797）是辉瑞在2019年6月以114亿美元收购Array时获得的一款p38 MAPK口服小分子抑制剂，曾在II期临床中证明其对LMNA心肌病患者有功能能力（6MWT）的改善。REALM-DCM则是一项安慰剂对照的全球III期临床，旨在评估PF-07265803在LMNA扩张型心肌病患者中的疗效和安全性。详细数据将在未来的医学会议上公布。

6. 两款factor XIa抑制剂的临床研究

8月28日，百时美施贵宝（BMS）与杨森制药共同宣布一项II期AXIOMATIC-SSP剂量递增研究在90天时，milvexian相对于安慰剂在缺血性卒中或脑MRI 事件梗塞的主要复合终点没有显著降低，也没有任何明显的剂量作用，但患者发生急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的相关风险降低了30%，相关结果同步公开在2022年欧洲心脏病学会年会(ESC 2022)。


来源：ESC 2022

AXIOMATIC-SSP是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，共纳入2366例患者，旨在评估因子XIa（FXIa）抑制剂milvexian联合抗血小板药物用于预防急性缺血性中风或TIA的疗效和安全性。主要终点是第90天患者新发缺血性卒中和MRI检测的新发隐性脑梗死的相关风险。

Milvexian是BMS自主研发的一款因子XIa抑制剂。2018年4月，BMS与杨森制药达成合作，共同推进milvexian的开发和商业化，但未披露合作细则。目前，milvexian正在进行3项适应症的II期临床试验，分别是缺血性卒中、血栓（抗凝或抗血小板）和膝关节置换术。

与此同时，拜耳处于相同研究阶段的口服XIa抑制剂asundexian也在ESC 2022会议上报告了类似的II期结果 (PACIFIC-STROKE) ，Asundexian相比安慰剂在缺血性卒中或隐匿性脑梗死的主要终点风险上没有显著降低。

来源：ESC 2022

Milvexian和asundexian的相似数据已经令人怀疑因子XIa抑制剂药物的前景，此前认为这种药物与阿哌沙班和利伐沙班等重磅药物一样有效，但更安全（如出血）。不过，BMS和拜耳都将继续开展临床III期的研究试验。

7. NUV-422终止临床开发

8月1日，Nuvation Bio宣布将停止CDK2/4/6抑制剂NUV-422的临床开发，并将优先考虑NUV-868及其新型小分子DDC(Drug-Drug Conjugate)平台的开发。目前，NUV-422也已经从其管线产品中移除。


NUV-422是一款靶向细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK)的选择性小分子抑制剂。根据目前已有的研究结果，CDK4/6抑制剂在癌症治疗中具有一定的疗效，但癌细胞仍能通过增强CDK2的信号传导来逃避CDK4/6抑制剂的作用。NUV-422对于CDK2/4/6均有良好的抑制效果，且具备很强的血脑屏障渗透能力，因此在各类癌症以及颅内病灶的治疗中拥有良好的潜力。2021年3月，FDA授予新型CDK2/4/6抑制剂NUV-422孤儿药称号，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。

此前，Nuvation Bio认为，对CDK2的抑制是阿贝西利能够在乳腺癌辅助治疗中胜出的原因。


除了NUV-422，目前全球范围内主要的在研CDK2/4/6抑制剂候选药物还包括辉瑞公司PF-06873600、先声药业SCR-8079以及锐格医药RGT-419B等。其中，辉瑞PF-06873600和Nuvation NUV-422已进入I/II期临床开发，先声药业SCR-8079在2022年AACR年会上公布了临床前数据，而锐格医药的RGT-419B已于今年第一季度完成首例患者的临床研究。


NUV-422临床开发终止的决定是基于内部风险收益分析的结果，该分析考虑了FDA对NUV-422单药I/II期研究（NUV-422-02）的部分临床暂停以及Ib/II期联合研究（NUV-422-03和NUV-422-04）的临床暂停。

在几名患者出现葡萄膜炎后，FDA于今年6月对NUV-422的I期剂量递增研究试验（NUV-422-02）进行了部分暂停，Nuvation也主动暂停了新患者的招募。FDA要求其制定计划来解决葡萄膜炎的不良事件，鉴于与NUV-422相关的葡萄膜炎的病因尚不清楚，并且其发展似乎不可预测，Nuvation认为如果没有大量的进一步研究，难以制定有效的缓解计划。

此外，决定终止NUV-422同样与其经营现状相关，Nuvation计划裁员35%以节省劳动力成本和其他成本使其现金能够维持经营至2028年。

8. PRS-343治疗胃癌的II 期研究

8月4日，Pieris Pharmaceuticals公布2022 Q2财报数据和项目更新计划。Pieris总裁兼首席执行官Stephen S.Yoder指出，由于PRS-060/AZD1402的临床II期研究的时间延长，决定停止cinrebafusp alfa (PRS-343)正在进行的HER2表达胃癌患者的II期临床研究以集中资源。


Cinrebafusp alfa (PRS-343) 是一种4-1BB/HER2融合蛋白。2020年，Cinrebafusp alfa曾遭受部分临床暂停，不过礼来和Seagen又先后与Pieris达成临床试验合作和供应协议，以评估Cinrebafusp alfa联合礼来公司的雷莫西尤单抗（一种 VEGFR2抗体）和紫杉醇用于HER2 阳性胃癌患者以及与妥卡替尼联合用于HER2-low胃癌患者的疗效、安全性和耐受性研究。

不过，Cinrebafusp alfa虽然被Pieris Pharmaceuticals停止了临床研究，但Pieris Pharmaceuticals却并未放弃4-1BB靶点，仍将开展其他双特异性抗体的相关研究。


9. Paxalisib治疗脑胶质瘤的II/III期研究

8月1日，Kazia Therapeutics宣布了PI3K/mTOR抑制剂paxalisib治疗胶质母细胞瘤的一项全球关键临床试验GBMAGILE研究（NCT03970447）的进展更新。Kazia称，收到该研究的赞助商全球适应性研究联盟(GCAR)告知，paxalisib的第一阶段已完成招募，但治疗组不符合继续进入第二阶段的预定标准。因此，参加paxalisib组第一阶段的患者将继续按照方案进行治疗，直到完成最终分析。鉴于现已完成招募，该研究不会再向德国或中国开放。


Paxalisib（GDC-0084）是基因泰克针对PI3K/AKT/mTOR通路开发的小分子抑制剂，与同类其他分子的区别在于其穿透血脑屏障的能力。基因泰克在完成了一项针对复发性胶质母细胞瘤患者的I期研究后，Kazia Therapeutics（当时称为Novogen）在2016年10月以500万美元首付款引进其开发权益。


10.  NYX-2925治疗纤维肌痛的IIb期临床研究

8月12日，Aptinyx Inc宣布了一项IIb期临床研究的结果，该研究评估NYX-2925对纤维肌痛患者的影响。结果显示，NYX-2925在第12周期通过数字评分量表 (NRS) 确定的平均每日疼痛相较于基线的变化相较于安慰剂没有达到统计学上的显著分离。受此消息影响，Aptinyx当日股价下跌超过32%。


NYX-2925是一种新型口服小分子NMDA受体调节剂，可激活NMDA受体介导的突触可塑性过程，并可能对多种NMDA受体介导的中枢神经系统疾病具有治疗潜力。这项IIb期纤维肌痛研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估NYX-2925在约300名纤维肌痛患者中的疗效和安全性。在筛选期之后，符合条件的患者被随机分配接受口服剂量的NYX-2925（50 mg/100 mg,QD）或安慰剂。

在主要终点上，NYX-2925的任一剂量水平均未观察到与安慰剂的统计学显著分离。与安慰剂相比，接受两种剂量水平的NYX-2925患者在第4周时显示出疼痛有临床意义的改善趋势。


除上述10项临床失利外，8月份仍有许多临床研究失败和项目终止的不利消息。

8月9日，再鼎医药在2022年第二季度财务业绩和公司进展中披露，基于对先前完成的研究中收集的数据的广泛审查，决定终止CDC7抑制剂Simurosertib（ZL-2309）研究的患者入组。此外，也调整了CD47抗体的研发优先级。而对于CD47抗体，吉利德在7月份停止了一项Lemzoparlimab（来佐利单抗/TJC4）治疗多发性骨髓瘤（MM）的I期临床研究后，又在8月份天境生物的文件中透露终止了联合阿扎胞苷合venetoclax治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的I期临床。

其他肿瘤领域还包括：8月3日，Ipsen公司宣布Onivyde(伊立替康脂质体注射液)单药二线治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床未达到其主要研究终点（总生存期OS）；8月10日，瑞派替尼 vs 舒尼替尼治疗伊马替尼进展后晚期胃肠道间质瘤患者的III期研究详细数据公布，结果显示，瑞派替尼相较于舒尼替尼在KIT exon 11意向人群和全体意向人群中，都没有在mPFS显示优势。8月30日，Jounce Therapeutics宣布，共刺激剂 (ICOS) 激动剂vopratelimab联合PD1单抗pimivalimab用于TISvopra生物标志物筛选的免疫初治二线非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的临床II期SELECT研究未达主要终点。

非肿瘤领域，8月1日，Otonomy公司宣布，OTO-313治疗耳鸣的II期临床失败，导致公司股价下跌近80%。8月2日，Eliem Therapeutics宣布ETX-810用于治疗腰骶神经根疼痛（LSRP）的IIa期临床试验未达到主要终点，将停止开发ETX-810。8月17日，灵北在2022H1财报中披露，已上市的CGRP单抗Vyepti（eptinezumab）在中国和日本进行的治疗偏头痛的III期Sunlight研究未能达到主要终点，该研究原本为灵北申请Vyepti在中国上市的临床依据。8月18日，Kodiak Sciences宣布将在即将举行的两次眼科会议上发表tarcocimab tedromer (KSI-301) 治疗视网膜静脉阻塞 (RVO) 的III期 BEACON 研究数据，随后花旗将该公司的评级从中性下调至卖出，并指出KSI-301在针对未接受过治疗的视网膜静脉阻塞患者的研究失败 (RVO)。
 


参考资料：
[1] https://www.innate-pharma.com/media/all-press-releases/innate-pharma-provides-update-astrazeneca-sponsored-interlink-1-phase-3-study

[2] https://www.merck.com/news/merck-and-eisai-provide-update-on-phase-3-leap-002-trial-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-versus-lenvima-monotherapy-in-patients-with-unresectable-hepatocellul/；https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-keynote-921-trial-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-in-patients-with-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer/

[3] https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-08-17-05-30-00-2499668

[4] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-canakinumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer

[5] https://www.pfizer.com/news/announcements/pfizer-discontinue-development-program-pf-07265803-lmna-related-dilated

[6] https://news.bms.com/news/details/2022/Late-Breaking-Results-From-Phase-2-AXIOMATIC-SSP-Study-of-Milvexian-an-Investigational-Oral-Factor-XIa-Inhibitor-Show-Favorable-Antithrombotic-Profile-in-Combination-With-Dual-Antiplatelet-Therapy/default.aspx

[7] https://investors.nuvationbio.com/news/news-details/2022/Nuvation-Bio-Announces-Discontinuation-of-NUV-422-Clinical-Development-Program/default.aspx

[8] https://www.pieris.com/investors/news-events/press-releases/detail/684/pieris-pharmaceuticals-reports-second-quarter-2022

[9] https://www.kaziatherapeutics.com/site/pdf/1b5d12dc-8773-4d4e-9b13-a94018071107/GBM-Agile-Update.pdf

[10] https://ir.aptinyx.com/press-releases/news-details/2022/Aptinyx-Reports-Results-from-Phase-2b-Study-of-NYX-2925-in-Fibromyalgia/default.aspx


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