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别看Moderna疫苗有效率95%,其实还是大材小用

项西行 北美新药科普历史网 2021-01-11

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美国人,甚至是全人类,有理由在11月份对未来重燃希望。


因为新冠疫苗的好消息层出不穷。 


继辉瑞和德国厂家BioNTech合作的mRNA疫苗在首次中期分析中展现90%的有效率之后,原来一直占据新闻头条的神奇小公司Moderna,终于也放了一个卫星:


他们的mRNA疫苗的有效率达到了94.5%!


我们在前文的疫苗科普文中介绍过,mRNA疫苗是继传统的灭活疫苗,纯化病毒组分疫苗,人体内直接表达病毒蛋白的DNA疫苗之后,一个全新的疫苗平台,虽然概念领先但目前尚无一个成功的产品。也难怪在Moderna介入新冠领域后, 它的任何一个点滴的进展都会成为美国媒体的头条,从第一次注射人体,到观测到首批注射的8个病人全部产生了高效中和抗体,直到今天第一次切实地在大样本中看到了抗病毒的证据实锤,每一次都能引发股市的小兴奋甚至大海啸。


辉瑞和Moderna新冠疫苗的首次成功,就基本接近了麻疹疫苗的有效率,后者基本上是人类迄今为止最成功的疫苗了。这是一个了不起的成就。


不过,这次我却要给技术控们浇一盆凉水:mRNA新冠疫苗在科技概念上也就一般般。


减活疫苗,例子是目前已经大量注射的中国国药集团新冠疫苗;病毒组分纯化疫苗,例子是目前辉瑞最畅销的肺炎疫苗纯化脂多糖。用这种方法对付可能需要全民接种的新冠,其缺点是大规模生产成本高,速度慢,除非一个国家拥有逆天的产能。


DNA新冠疫苗,以中国军科院的人腺病毒疫苗Ad5, 英国牛津/阿斯利康的改进人腺病毒疫苗Ad26,和美国强生公司的大猩猩腺病毒疫苗ChAd63为代表,他们的优点是,让温和的腺病毒在人体内生产新冠刺突蛋白,从而刺激机体的免疫反应,这样就把大规模生产抗原的任务,从工厂的发酵罐转移到亿万人体细胞的自然合成了,当然就容易多了。


但是DNA疫苗也有缺点。我们从中学生物课就学到,打入人体的新冠刺突基因DNA,若要变成具有刺激免疫性的刺突蛋白,还需要一个中间产物,那就是我们今天的主题mRNA。而从DNA变成mRNA这一步就存在多种限制步骤,比如军科院陈薇院士主持的腺病毒疫苗载体,在一半的受试人群中会被自体免疫所压制,这样可能产生不了多少刺突蛋白mRNA。


所以mRNA疫苗的概念是再简单也不过,把DNA变RNA这一个中间步骤省掉即可,给人体直接打mRNA!


实现这一步有三个技术难题,mRNA化学上不稳定,难转移,而且自身具有免疫毒性,但是这三大难题都在近二十年来的化学工艺改造中解决了。所以说今年辉瑞和Moderna的成功,也算是水到渠成。


mRNA疫苗在概念上真正“炫”的地方,其实不在抗病毒,而是在“肿瘤疫苗”这个鲜为人知的领域。



我们所理解的“疫苗”都是抗传染病的,但是肿瘤不传染,怎么会有疫苗?其实肿瘤和外源入侵的病原也有异曲同工之处,比如癌细胞在生长中会积累大量恶性的基因突变,让自体的蛋白质长得不象自己的了。这些突变蛋白很多都能特别地推进癌细胞的繁殖和扩散,因此一种治癌的机制就是研发专门针对这样突变的抑制剂,比如有一种特别的黑色素瘤Melanoma里的BRAF基因会有一种突变,在600位的缬氨酸(V)被谷氨酸替代(E),造成了这种蛋白的活性过强。所以基因泰克公司有一种药叫威罗菲尼vemurafenib,对这种突变体基因的抑制能力是正常型的好几倍。


但是这种兵来将挡式的抑制剂抗癌疗法在很大程度上过时了,因为肿瘤细胞具有巨大产生突变的“产能”。假想一下,就算是威罗菲尼在短时间内杀死了99%的黑色素瘤细胞,剩下的1%依然可能在众多基因的众多突变中找到一种特别促进繁殖的新突变,而威罗菲尼对新敌人根本就无效。

比如下图,左边是黑色素瘤在全身扩散的情况,深色阴影代表了病灶,服药后俩礼拜有奇效,片子一照病灶已经大面积消退。可惜好景不长,4个月后癌细胞又回来了,这一次携带了崭新的突变,于是原有的神药效力,加上病人好不容易萌生出来的求生的渴望,都在肿瘤突变的大面积撒网下而凉凉了。


癌细胞或者是病毒突变的力量,我们在新冠疫情中也能看到。


比如我们前文《从特朗普总统的药单我们能学到什么》中所言,特朗普患新冠后,注射了礼来研发的一种由两种抗新冠的单克隆抗体组成的混合“鸡尾酒”。为什么要两种抗体呢?原来是这两种抗体分别打击新冠病毒刺突蛋白的不同位置。如果从一开始就仅仅打击一个位点的话,狡猾的病毒会很快在该位点酝酿出突变,从而规避这个中和抗体。而如果两种抗体从一开始就双管齐下的话,病毒在两个位点同时筛选出逃逸型突变的几率,会下降整整一个数量级,病人转重症ICU的概率也大大降低。所以特朗普总统都虽然得了肺炎,但是打了抗体后迅速恢复,依然能在大选的最后两天连续赶场,口沫横飞几个小时不打磕奔儿。


同理,90年代何大一领衔发明的艾滋病鸡尾酒疗法,也是多种蛋白酶抑制剂加核苷类似物,多角度多机制联手绞杀HIV病毒,使之不能在短时间内摸索出抗药型的突变。


如果套用抗新冠和艾滋的概念的话,治疗癌症也应该使用广谱的抑制剂, 但是这太难了。Moderna肿瘤疫苗生物信息学研究发现,一个癌细胞携带的有害型蛋白突变可超过30个,那就需要30种特异性小分子抑制剂的鸡尾酒,这在技术上达不到,即便是能达到,这样的鸡尾酒可能也毒得不得了,正常组织根本受不了。


近年来用抗体抑制特异性蛋白质分子突变进展不小,但那也是一个种抗体针对一个癌基因,人工搞一个30个抗突变抗体的鸡尾酒,就是使出洪荒之力只怕也是力有不逮。你看礼来搞两种新冠抗体的鸡尾酒就费尽九牛二虎之力了。


更要命的是,每一个人癌症的突变图谱都不大一样,所以即便是使洪荒之力搞出了广谱鸡尾酒,很可能只能造福少数人。


而Moderna和BioNTech的mRNA肿瘤疫苗平台,却有化腐朽为神奇,变绝望为可能之神力。


当然,他们还要借助人体免疫系统这个天然宝库。


  • 首先,每个病人的肿瘤细胞的DNA都被测序,然后和其自身正常组织比较,筛选出有害功能最大的前20位突变;


  • 然后,这20个突变序列,被集中合成于一条短短的mRNA链上;


  • 整条浓缩了人体癌瘤的主要突变信息的mRNA链,被修改包装后成药,注射人体,下面就看人体的天然免疫反应了;


  •  该mRNA在进入重要的免疫树突细胞Dendritic cells之后, 被翻译成蛋白质分子,然后被胞内酶切碎并被一大类MHC分子呈现于树突细胞之表面,也就是说,决定了病人生死的这30多个致癌突变,就被曝光于免疫细胞表面了;


  • 然后是这些突变被分泌抗体的B细胞和具有攻击性的T细胞识别,他们就形成了对这个肿瘤特异性突变群的记忆力,这是精密制导的抗体鸡尾酒,纯天然。


  • 最后,当休眠的癌细胞开始分裂,扩散和入侵的时候,早有准备的免疫系统能拿出猎枪迎接豺狼了。


介绍整个过程的英文简介

最厉害的是,整个过程都是个性化的,而且当每个步骤都得到优化之后,我们也许能看到这样一个场景:癌症早期,疑似病人来到诊所躺下,伸出一条胳膊进行抽血和癌细胞的活检,测序并将突变浓缩合成于个性化的mRNA链,扩增纯化后直接就注射病人的另一个臂膀了,整个过程耗时不到一小时(?),然后就回家静候被调动起来的免疫细胞绞杀癌症,没有化疗的恶心,没有放疗的脱发,也没有靶向治疗带来的白血球下降,多好!


据说,当Moderna的创始人相中了未来的CEO的Stéphane Bancel的时候,给他准备的是另外一个技术平台,但是Bancel拒绝了,因为这些稳健的项目不够刺激,他的胃口在于这个充满未知数的mRNA平台,他说自己不怕失败,但是选定的项目必须有一旦成功即改变世界的潜力


我相信当Bancel说他要用mRNA改变世界的时候,他心里想的是mRNA肿瘤疫苗。因为,mRNA新冠疫苗所能做到的,灭活疫苗能做到,纯化刺突蛋白疫苗能做到,DNA疫苗各种腺病毒版本也能做到。


如今,Bancel已经改变了世界,但是用mRNA平台抗新冠,其实还是大材小用,期待它在新冠上的成功把它带到另外一层境界!


(图片来自网络)参考资料:

https://www.wsj.com/articles/moderna-and-pfizer-are-reinventing-vaccines-starting-with-covid-11605638892

https://www.modernatx.com/pipeline/therapeutic-areas/mrna-personalized-cancer-vaccines-and-immuno-oncology


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